039-以爱好的眼光了解免疫背景知识

刘小泽写于18.10.1

今天傍晚看到2018诺贝尔生理学或医学奖授予了两位免疫学家：美国的詹姆斯·艾利森（James P.Allison）与日本的庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献“。

每年被癌症夺去生命的人多达上千万，是人类最大的健康挑战之一。今年的诺奖得主通过激活人体自身免疫系统攻击肿瘤细胞的能力，发明了免疫检查点疗法，将T细胞表面蛋白CTLA-4和PD-1的两种疗法结合，疗效还会进一步加强。这项工作的意义非凡，让我不由得想补习一下相关的背景知识。

前言

目前我们的研究范围主要就是癌细胞，但是高通量测序也方便了研究肿瘤细胞的微环境，包括肿瘤细胞周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、信号分子、细胞外基质等。环境和细胞间一定是有相互作用关系的，表现为微环境中某些通路的抑制或者激活，利用RNA水平的表达分析可以进行研究。

目前发现的关于癌症涉及的共同信号通路就有癌细胞的增殖、存活、侵袭、转移和免疫抑制，所谓“知己知彼”，了解了癌细胞的发生过程，我们就有可能从半路堵截，阻断癌细胞扩散的通道，这个就是免疫治疗的愿景，尤其是利用RNA-seq追踪单个克隆的激活，为个性化治疗提供基础。

我们身处的环境充斥着大量的致病细菌病毒，为什么还会健康的存活？就是因为人体的分层防御系统：

• 表层屏障

• 先天性免疫（体液屏障、细胞屏障）

  先天性免疫白血球包括了吞噬细胞（巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及自然杀伤细胞

• 适应性免疫（淋巴细胞、杀伤型T细胞、辅助型T细胞、B淋巴细胞）

  适应性免疫系统，通过B细胞和T细胞表面与致病性或病原体来源的抗原结合的巨大受体库来介导。

细胞免疫（cellular immunity）

T细胞受到抗原刺激后，增殖、分化、转化为致敏T细胞(又称效应T细胞)，当相同抗原再次进入机体的细胞中时，致敏T细胞（效应T细胞）对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用

常见的癌症治疗方式：

• 手术切除：切除肉眼可见肿瘤组织，但是对于已扩散的病灶无计可施
• 放化疗：大面积杀伤肿瘤细胞，同时伤及无辜，导致一定程度的副反应
• 靶向药物：效果不错，但是最终耐药性问题不好解决
• 免疫细胞：前三种都着眼于癌细胞，但是免疫细胞疗法是增强患者自身的肿瘤免疫能力，并且机体自身有免疫记忆特性，对于防止复发和转移最为理想

细胞免疫发展：

上世纪60年代，科学明确了是细胞免疫并非体液免疫在抗肿瘤中发挥最主要作用，人体免疫系统中存在天然的具有杀伤能力的细胞，如LAK、NK、TIL、CIK等，利用外周血体外诱导培养后，再输回患者体内，达到治疗肿瘤的目的。但它们并没有靶向性，虽然有能力，但找不对目标作用也是大打折扣。并且为了保持活性，需要混合大量的细胞因子，消灭癌细胞同时会对患者身体造成严重损伤。因此这些方法都被淘汰。

后起之秀是树突状细胞（DC），它的作用就相当于传令官，DC接受肿瘤抗原的相关信息，然后让那些力量巨大的杀伤性细胞服从指令（DC-CIK治疗技术），但是DC因为接受是相关的抗原，注意是相关，并不仅仅在肿瘤细胞上面存在，还在正常细胞中存在，导致治疗靶向作用依然不理想。

后来发现T细胞是主要参与杀伤肿瘤细胞的大将，使用它可以避免使用大量的细胞因子，减少副作用。后来借助基因修饰技术的TCR-T技术和CAR-T技术可以帮助T细胞直接获得识别肿瘤的能力。TCR-T是对T细胞与肿瘤细胞接触、识别的蛋白进行修饰；CAR-T是利用B细胞的CD19抗原配体片段加载到T细胞上。因为它们使用了肿瘤的相关抗原，因此会“受制于瘤”，只能治疗血液肿瘤；另外它们对自身的T细胞做了改动，而且当时的技术还是要用病毒，因此安全性成了主要的问题。

再后来发现一个现象：肿瘤细胞通过激活免疫检查点通路，来抑制免疫细胞对它的识别，就像逃脱查酒驾一样。其中利用的一个主要途径就是PD-1/PD-L1通路，因此针对阻抗PD-1/PD-L1的药物开发出来，作用很明显，就是阻断肿瘤肇事逃逸的线路，解除免疫的封印，就像汽车卸掉了刹车件，勇往直前啊。当然，如何建立长期的免疫还是值得考虑的

2013年Science就把肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首，可见发展前景。反向思考🤔，从免疫细胞入手，寻找癌细胞作用通路，再去抑制，好像许多科学问题都可以这么个思路去解决

好啦时间不早了，先写这些吧～